多西他赛治疗晚期卵巢癌的利弊
发布时间：2015-08-05 浏览次数：38 返回列表
多西他赛是半合成紫杉类化合物，其合成原料提取于欧洲紫杉的针叶，为一种可再生的自然资源。多西他赛的化学结构与紫杉醇的区别在于其碳10和碳13上侧链基团较小，以烷氧基取代碳13上的苯甲酰胺苯基，以羟基取代碳10上的乙酰基，其经验分子式C43H53N14.3H2O，分子量807.9 kD。
多西他赛抗肿瘤作用机制是通过促进微管蛋白聚合，形成稳定的非功能性微管，并抑制其解聚，导致自由的微管蛋白明显减少，从而破坏细胞的微管系统，抑制肿瘤细胞的有丝分裂，并最终导致细胞死亡。多西他赛的细胞毒作用机理与紫杉醇基本相同，但多项临床前期药理学研究表明，多西他赛促进微管蛋白聚合抑制其解聚的潜力及对微管结合部位亲和力均为紫杉醇的2倍。体外抗肿瘤活性研究显示，多西他赛与紫杉醇比较，其抗瘤谱更广，抗瘤活性更强，与长春新碱、顺铂、足叶乙甙耐药的肿瘤细胞株无交叉耐药性，对部分紫杉醇耐药的肿瘤细胞株也具有活性。体内抗肿瘤试验进一步提示多西他赛无一定作用程序，与多种化疗药物，如足叶乙甙、环磷酰胺、氟脲嘧啶等有协同作用。
多西他赛的药代动力学呈线性，符合三室模型，血清蛋白结合率93%～94%，平均终末消除相半衰期11.1 h，主要经胆道排泄，经尿排泄仅占5%～7%。
多西他赛单药最大耐受量为115 mg/m2，在此剂量范围内，血中性粒细胞降低为主要的剂量限制因素。其有效剂量范围是60～115 mg/m2。Ⅰ期临床研究还发现多西他赛100 mg/m2，静滴1 h，21天1次方案具有较明显的抗肿瘤作用，并具有较好的机体耐受性，因此作为基本用药方案推荐至Ⅱ期临床试用。
多西他赛主要毒副作用为血液学毒性和体液潴留，其他毒副作用包括皮肤过敏反应，注射部位局部反应等，均较轻微。
血液学毒性为多西他赛的主要毒副作用，为剂量依赖性。主要表现为中性粒细胞下降，出现NCI 3～4度中性粒细胞下降者为90%～96%，白细胞降至最低点的中位时间为8天，但持续时间较短，合并发热发生率为8%～44%，预防性地应用G-CSF可减少其发生率，严重血小板减少症及贫血发生率较低。
体液潴留为多西他赛另一重要毒副作用。主要表现为周围性水肿及体重增加，较少见胸腔积液、心包积液和腹水，体液潴留发生率为44%～71%，3～4级发生率为8%～12%。Ⅱ期临床研究发现其发生率和严重性与多西他赛累积量相关，常出现于用药3疗程后，停药后可逐渐消失。预先应用肾上腺皮质类固醇可减少体液潴留发生率。
建议用药前1天开始口服肾上腺皮质激素并连用5天以减轻严重过敏反应的发生率。
多西他赛引起皮肤反应特点为局限于上、下肢、面部、胸部的皮疹，有时伴搔痒，严重的皮炎发生率4%～8%，大多数皮肤反应不需特殊治疗可自行缓解，多西他赛引起指甲异常、甲床变形也可见到。
多西他赛可引起胃肠道反应、腹泻、脱发、注射局部反应，感觉神经毒性，多属轻～中度，肝、肾、心脏毒性也较轻微。
近十几年来，在晚期卵巢癌的治疗中，以铂类为主的联合化疗的广泛应用，提高了反应率，有效地延长了生存期。紫杉醇已被证实为有效的二线药物，近来已与铂类联合转作一线用药，从而进一步地提高了疗效，进而确定了紫杉类药物在卵巢癌治疗中不可替代的地位。多西他赛作为半合成的紫杉类药物，其原料为可再生资源，临床前期研究显示其抗肿瘤活性强于紫杉醇，临床试用结果表明其疗效与紫杉醇可比较，血液学毒性较紫杉醇严重，但其他毒副作用可耐受，值得进一步推广。下一步研究将着眼于毒副作用的预防和处理及与其他抗癌药物联合应用的探讨。本文转载自：http://www.boy678.com